Le XVe siècle fut marqué par une crise de succession et une longue guerre civile qui affaiblirent le royaume de Navarre, aiguisant l’appétit de ses puissants voisins espagnols. Les visées expansionnistes se confirmèrent dès 1469 à la faveur du mariage unissant les deux plus puissants royaumes d’Espagne, en la personne de Ferdinand d’Aragon et Isabelle de Castille. L’intégrité territoriale de la Péninsule Ibérique recouvrée suite à la prise de Grenade en 1492, le souhait d’annexer la Navarre fut rapidement exposé par Ferdinand le Catholique.
En juillet 1512, le duc d’Albe reçut l’ordre d’envahir la Navarre. Cette campagne éclair se solda par la prise de Pampelune le 25 juillet, le franchissement du col de Roncevaux et la prise de la forteresse de Saint-Jean-Pied-de-Port en août. Les souverains navarrais, Jean III d’Albret et Catherine de Foix se replièrent à Sauveterre puis Orthez. Conscient de l’importance stratégique de la place de Saint-Jean-Pied-de-Port, véritable porte ouverte sur la France, le duc d’Albe tint à conserver la forteresse sous sa domination.
A maintes reprises, les rois de Navarre tentèrent de reconquérir leur royaume.
En 1512, le roi de France envoya une armée pour prêter main forte au roi de Navarre. Plus de mille hommes assiégèrent Saint-Jean-Pied-de-Port, provoquant le repli des troupes espagnoles à Pampelune. Défendue par 800 fantassins, 200 lances et 20 canons, la forteresse de Saint-Jean-Pied-de-Port résista et demeura espagnole.
François Ier et Jean III d’Albret passèrent un accord pour reconquérir la Navarre. En 1516, le siège de Saint-Jean-Pied-de-Port et la bataille dans la vallée de Roncevaux furent engagés. Cette tentative avorta.
A la tête d’une armée franco-béarno-navarraise, forte de 12000 hommes, Henri II se présenta le 12 mai 1521 devant Saint-Jean-Pied-de-Port. Le 15 mai la ville fut prise et les troupes espagnoles furent poursuivies jusqu’à Pampelune et Tudela. La défaite de Noain marqua la fin de l’avancée navarraise et consacra la reprise de la Navarre par les Espagnols.
Après plusieurs échecs, Henri II tenta, en vain, en 1527, un nouvel assaut. Saint-Jean-Pied-de-Port fut réoccupée puis reprise par les Espagnols. Face à cette menace latente, Charles Quint fut convaincu de la précarité de son occupation de la Basse-Navarre. Aussi, en 1530, faisant preuve de réalisme stratégique, il se résolut à abandonner définitivement la Basse-Navarre et sa capitale Saint-Jean-Pied-de-Port à Henri II d’Albret.
Son statut de place forte stratégique plaça Saint-Jean-Pied-de-Port au cœur du conflit dont elle fut un enjeu crucial. Victime de nombreux sièges, elle fut prise et reprise maintes fois. Ces évènements associés aux innovations de l’artillerie provoquèrent d’importants dégâts dans les fortifications. Ces dernières avaient un besoin urgent de rénovation voire d’une reconstruction complète, si l’on en juge la description d’un géographe en 1644, qui décrit la ville « comme renversée plutôt qu’assise au pied des monts Pyrénées, puisque ses murailles et sa forteresse sont démolies ».